자가 조혈모세포이식(ASCT)이 적합하지 않고 한 가지 이상의 이전 치료에 실패한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 성인 환자에서 레날리도마이드와 병용요법, 이후 이 약의 단독요법

• 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma DLBCL)

자가 조혈모세포이식(ASCT)이 적합하지 않고 한 가지 이상의 이전 치료에 실패한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 성인 환자에서 레날리도마이드와 병용요법, 이후 이 약의 단독요법

• 소포성 림프종(Follicular lymphoma FL)

한 가지 이상의 전신요법을 받은 재발성 또는 불응성 소포성 림프종(Grade 1-3a) 성인 환자에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용요법

이 약은 반드시 항암제 사용 경험이 있는 의료인이 투여해야 한다.

주입 관련 반응의 위험을 줄이기 위하여, 이 약 주입 전 30분에서 2시간 사이에 전처치 약물을 투여한다. 처음 3회 주입 동안 주입 관련 반응을 경험하지 않은 환자의 경우, 후속 주입 시 전처치 약물 투약은 선택사항이다.

전처치 약물에는 해열제(예: 파라세타몰), 히스타민 H1 수용체 차단제(예: 디펜히드라민), 히스타민 H2 수용체 차단제(예: 시메티딘), 또는 글루코코르티코스테로이드(예: 메틸프레드니솔론)가 포함될 수 있다.

주입 관련 반응이 발생할 경우(2등급 및 그 이상), 주입은 중단해야 한다. 또한, 증상의 적절한 의학적 치료를 개시해야 한다. 징후 및 증상이 해소되거나 1등급으로 감소한 이후, 이 약 주입은 감속된 주입 속도로 재개할 수 있다(표 1 참조).

환자가 1~3등급 주입 관련 반응을 경험한 경우, 후속 이 약 주입 전에 전처치 약물을 투여한다.

이 약의 권장 용량은 체중에 따라 12 mg/kg을 다음의 투여 일정에 따라 정맥 내 점적 투여한다.

• 1주기: 해당 주기의 1, 4, 8, 15, 22일차 투여.
• 2주기 및 3주기: 각 주기의 1, 8, 15, 22일차 투여.
• 4주기부터 질병 진행시까지: 각 주기의 1, 15일차 투여.

각 주기는 28일로 한다.

또한, 환자는 레날리도마이드 캡슐을 권장 시작 용량 25 mg/일로 각 주기의 1일~21일차까지 자가 투여하여야 한다. 시작 용량과 후속 용량은 레날리도마이드 허가사항에 따라 조절할 수 있다.

이 약과 레날리도마이드의 병용투여는 최대 12회 주기까지 투여한다.

레날리도마이드 치료는 병용요법의 최대 12회 주기 이후 중단해야 한다. 환자는 질병 진행시 또는 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 28일로 된 각 주기의 1일 및 15일차에 단일제제로서 이 약 주입을 계속 투여받아야 한다.

표 1은 약물이상반응이 나타난 경우에서의 용량 변경 정보를 제시한다. 레날리도마이드의 용량 조정은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다.

표 1: 약물이상반응 시 용량 조정

이 약은 반드시 항암제 사용 경험이 있는 의료인이 투여해야 한다.

주입 관련 반응의 위험을 줄이기 위하여, 이 약 주입 전 30분에서 2시간 사이에 전처치 약물을 투여한다. 처음 3회 주입 동안 주입 관련 반응을 경험하지 않은 환자의 경우, 후속 주입 시 전처치 약물 투약은 선택사항이다.

전처치 약물에는 해열제(예: 파라세타몰), 히스타민 H1 수용체 차단제(예: 디펜히드라민), 히스타민 H2 수용체 차단제(예: 시메티딘), 그리고/또는 글루코코르티코스테로이드(예: 메틸프레드니솔론)가 포함될 수 있다.

주입 관련 반응이 발생할 경우(2등급 및 그 이상), 주입은 중단해야 한다. 또한, 증상의 적절한 의학적 치료를 개시해야 한다. 징후 및 증상이 해소되거나 1등급으로 감소한 이후, 이 약 주입은 감속된 주입 속도로 재개할 수 있다(표 1 참조).

환자가 1~3등급 주입 관련 반응을 경험한 경우, 후속 이 약 주입 전에 전처치 약물을 투여한다.

이 약의 권장 용량은 체중에 따라 12 mg/kg을 다음의 투여 일정에 따라 정맥 내 점적 투여한다.

• 1주기: 해당 주기의 1, 4, 8, 15, 22일차 투여.
• 2주기 및 3주기: 각 주기의 1, 8, 15, 22일차 투여.
• 4주기부터 질병 진행시까지: 각 주기의 1, 15일차 투여.

각 주기는 28일로 한다.

또한, 환자는 레날리도마이드 캡슐을 권장 시작 용량 25 mg/일로 각 주기의 1일~21일차까지 자가 투여하여야 한다. 시작 용량과 후속 용량은 레날리도마이드 허가사항에 따라 조절할 수 있다.

이 약과 레날리도마이드의 병용투여는 최대 12회 주기까지 투여한다.

레날리도마이드 치료는 병용요법의 최대 12회 주기 이후 중단해야 한다. 환자는 질병 진행시 또는 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 28일로 된 각 주기의 1일 및 15일차에 단일제제로서 이 약 주입을 계속 투여받아야 한다.

이 약의 권장 용량은 체중에 따라 12 mg/kg을 다음의 투여 일정에 따라 정맥 내 점적 투여한다.

• 1주기~3주기: 각 주기의 1, 8, 15, 22일차 투여.
• 4주기~12주기: 각 주기의 1일차 및 15일차 투여.

각 주기는 28일로 한다.

리툭시맙의 권장 시작 용량은 375 mg/m2이며, 다음 일정에 따라 정맥 내 점적 투여한다.

• 1주기: 1, 8, 15, 22일차.
• 2주기~5주기: 각 주기의 1일차.

각 주기는 28일로 한다. 투여 방법, 전처치 및 예방요법에 대한 정보는 리툭시맙 허가사항을 참조한다.

또한, 레날리도마이드 캡슐을 권장 시작 용량 20 mg/일로 각 28일 주기의 1일~21일차까지 자가 투여하여야 한다. 시작 용량 및 후속 용량은 레날리도마이드 허가사항에 따라 조절할 수 있다.

이 약은 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하여 투여되며, 이 약과 레날리도마이드는 최대 12주기까지, 리툭시맙은 5주기까지 투여된다. 리툭시맙 치료는 병용요법 5주기 이후 중단해야 한다. 환자는 12주기까지 경구 레날리도마이드와 병용하여 이 약 투여를 계속해야 한다. 이 약과 레날리도마이드의 병용 치료는 최대 12주기 이후 중단해야 한다.

표 1은 약물이상반응이 나타난 경우에서의 용량 변경 정보를 제시한다. 레날리도마이드의 용량 조정은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다.

표 1: 약물이상반응 시 용량 조정

중략

종양 부담이 높고 종양이 빠르게 증식하는 환자는 종양 용해성 증후군의 위험이 증가되어 있을 수 있다. DLBCL 환자에서 이 약의 치료 동안 종양 용해성 증후군이 관찰되었다. 이 약의 치료 전 적절한 조치/예방법을 취해야 한다. 환자는 이 약의 치료 동안 종양 용해성 증후군에 대해 면밀히 모니터링되어야 한다.

임상 2상 시험인 MOR208C203(L-MIND)에서 이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 81명을 대상으로 약물이상반응이 평가되었다.

가장 흔한 약물이상반응에는 감염 59명(73%), 중성구 감소증 41명(51%), 무력증 32명(40%), 빈혈 29명(36%), 설사 29명(36%), 혈소판 감소증 25명(31%), 기침 21명(26%), 말초 부종 19명(24%), 발열 19명(24%), 식욕 감소 18명(22%)이었다.

가장 흔한 중대한 약물이상반응은 폐렴 6명(7%)을 포함한 감염 21명(26%), 발열성 중성구 감소증 5명(6%)이었다.

약물이상반응으로 인해 환자의 12명(15%)에서 이 약을 영구 중단하였다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 약물이상반응은 감염 및 기생충 감염 4명(5%), 각종 신경계 장애 2명(2.5%), 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 2명(2.5%)였다.

약물이상반응으로 인한 용량 조정 또는 중지의 빈도는 53명(65%)였다. 이 약의 치료 중지로 이어지는 가장 흔한 약물이상반응은 혈액 및 림프계 장애(33명, 41%)이었다.

이 약을 투여한 환자의 4명(5%)에서 뇌혈관 사고 1명(1.2%), 호흡 부전 1명(1.2%), 진행 다초점 백색질 뇌증 1명(1.2%), 급사 1명(1.2%) 등의 치명적 이상사례가 발생하였다.

임상시험에서 보고된 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류 및 빈도에 따라 정리하였다. 임상시험에서 약물이상반응 빈도는 모든 원인에 의한 약물이상반응의 빈도를 토대로 하였다. 즉 질병, 다른 의약품 또는 관련이 없는 원인 등 본 의약품이 아닌 다른 원인이 있을 수 있는 약물이상반응의 비율을 모두 계산하였다.

임상시험에서 관찰된 약물이상반응(표 1)은 빈도에 따라 나열되었으며 각 빈도 분류에서 약물이상반응은 중대성이 높은 것에서 낮은 순으로 제시하였다. 빈도는 다음 기준에 따라 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)

표 1 : 임상시험에서 발생한 약물이상반응

표2 추가

L-MIND 시험에서 주입 관련 반응은 환자 5명(6%)에서 발생했다. 모든 주입 관련 반응은 1등급이었고 발생 당일에 해소되었다.

이러한 반응의 80%가 1주기 또는 2주기 동안 발생했다. 증상에는 오한, 홍조, 호흡 곤란, 고혈압이 포함되었다(경고항 참조).

이 약은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 등 중대한 또는 중증의 골수 억제를 일으킬 수 있다.

L-MIND 시험에서 골수 억제(즉, 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 림프구 감소증 또는 빈혈)는 이 약을 투여받은 환자의 53명(65.4%)에서 발생했다.

골수 억제는 레날리도마이드의 감량 또는 중지, 이 약의 중지 및/또는 G-CSF의 투여를 통해 관리되었다. 골수 억제는 33명(41%)에서 투여 중지로 이어졌으며 1명(1.2%)에서 투여 중단으로 이어졌다. (경고항 참조).

중성구 감소증의 발생률은 41명(51%)였다. 3등급 또는 4등급 중성구 감소증의 발생률은 40명(49%)였으며, 3등급 또는 4등급 발열성 중성구 감소증은 10명(12%)였다. 중성구 감소증 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 8일(범위 1일 ~ 222일)이었으며, 중성구 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 49일(범위 1일 ~ 994일)이었다.

혈소판 감소증의 발생률은 25명(31%)였다. 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증의 발생률은 14명(17%)였다. 혈소판 감소증 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 11일(범위 1일 ~ 470일)이었으며, 혈소판 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 71일(범위 1일 ~ 358일)이었다.

빈혈의 발생률은 29명(36%)였다. 3등급 또는 4등급 빈혈의 발생률은 6명(7%)였다. 빈혈 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 15일(범위 1일 ~ 535일)이었으며, 빈혈의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 49일(범위 1일 ~ 1129일)이었다.

L-MIND 시험에서 환자가 이 약과 레날리도마이드의 병용요법 단계에서 연장 단일요법 단계로 전환하여 이 약 단독투여로 전환하였을 때, 혈액학적 사례의 발생률은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈에서 최소 20%의 감소를 보였다. 발열성 중성구 감소증의 발생률은 이 약 단일요법에서는 보고되지 않았다.

L-MIND 시험에서 감염은 환자의 59명(73%)에서 발생했다. 3등급 또는 4등급 감염의 발생률은 23명(28%)였다. 가장 흔히 보고된 3등급 이상 감염은 폐렴 6명(7%), 기도 감염 4명(4.9%), 요로 감염 4명(4.9%), 패혈증 4명(4.9%)이었다. 감염은 1% 미만의 환자(폐렴)에서 마지막 치료 30일 이내에 치명적 결과를 초래했다.

3등급 또는 4등급 감염의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 62.5일(4일 ~ 1014일)이었다. 감염의 지속기간 중앙값은 11일(1일 ~ 392일)이었다.

감염은 22명(27%)에서 이 약의 투여 중지로 이어졌으며 4명(4.9%)에서 투여 중단으로 이어졌다(경고항 참조).

이 약을 투여받은 245명의 환자에서 치료 후 나타나거나 치료 후 증강된 항타파시타맙 항체는 관찰되지 않았다. 환자 17명(6.9%)이 베이스라인에서 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA)에 대해 양성으로 확인되었으며, 이 약의 약동학, 유효성 또는 안전성에 대한 관찰 가능한 영향은 없었다.

(중간 생략)

65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

L-MIND 시험에서 투여받은 환자 81명 중 56명(69%)이 만 65세 초과 환자였다. 만 65세 이하 환자(44%)보다 만 65세 초과 환자(55%)는 중대한 치료 후 이상반응(TEAE)의 발생률이 수치적으로 높았다.

(중간 생략)

이 약은 Pre-B 및 성숙 B 림프구의 표면에 발현되는 CD19 항원을 표적으로 하는 Fc 개선 단클론항체이다. CD19와 결합한 후 이 약은 자연 살해 세포, γδ T 세포, 식세포 등 면역 효과기 세포의 관여와 세포사의 직접 유도를 통해 B세포 용해를 매개한다. Fc 변형은 항체 의존적 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 및 항체 의존적 세포 식세포작용(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP)의 개선으로 이어진다.

재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에서 이 약은 말초 혈액 B세포 수의 감소를 유발하였다. L-MIND 시험에서 베이스라인 B세포 수 대비 감소 수치는 치료 8일 후 97%에 도달했다. 약 100%(중앙값)의 최대 B세포 감소는 치료 16주 이내에 도달하였다.

흡수, 분포, 생체내변환, 배설을 집단 약동학 분석에 기반하여 문서화하였다.

이 약과 레날리도마이드의 병용요법에 대한 분석에서의 12 mg/kg을 1~3주기(1주기 제4일차 추가 투여) 정맥 투여 기간 동안 179(± 53) μg/mL이었다. 4주기부터 매 14일마다 투여 시 평균 최저농도는 153(± 68) μg/mL이었다. L-MIND 시험의 이 약의 최고농도는 483(± 109) μg/mL이었다.

이 약의 총 분포용적은 9.3 L였다.

이 약이 대사되는 정확한 경로는 규명되지 않았다.

이 약의 청소율은 0.41 L/일이며 최종 소실 반감기는 16.9일이었다. 장기 관찰 이후, 이 약의 청소율은 시간 경과에 따라 감소하여 2년 후 0.19 L/일까지 감소하는 것으로 나타났다.

(중간 생략)

이 약과 레날리도마이드 병용요법 이후 이 약의 단일요법은 공개 다기관 단일군 시험인 MOR208C203(L-MIND) 시험에서 연구되었다. 본 시험은 시험 당시 고용량 화학요법 이후 ASCT에 적합하지 않았거나 또는 ASCT를 거부하였으며, 1~3차의 이전 전신 DLBCL 요법을 받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 성인 환자에 대해 수행되었다. 이전 전신요법 중 하나는 CD20 표적 요법을 포함해야 했다.

처음 세 번의 주기 동안, 환자들은 28일로 된 각 주기의 1, 8, 15, 22일에 주입을 통해 이 약 12 mg/kg을 투여받고 1주기 제4일에 부하 용량을 투여받았다. 그 이후에는 질병 진행 시까지 각 주기에서 1일과 15일에 투여되었다. 이 약의 첫 3회 주입 전 30~120분 사이에 해열제, 히스타민 H1 및 H2 수용체 차단제, 글루코코르티코스테로이드 등의 전처치 약물이 투여되었다. 환자는 최대 12회 주기까지 28일로 된 각 주기에서 1~21일까지 매일 25 mg의 레날리도마이드를 자가 투여하였다.

총 81명의 환자가 L-MIND 시험에 등록되었다. 연령 중앙값은 72세(범위 41~86세)였으며, 백인이 89%였고 남성이 54%였다.

일차 유효성 평가변수는 최고 객관적 반응률(best overall response rate)로, 독립심사위원회(IRC)가 평가한 완전관해(CR) 및 부분관해(PR) 환자의 비율로 정의하였다. 유효성 결과는 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 임상시험에서 확인된 유효성 결과

표 생략

FL 추가

(이하 생략)

중간 전과 동일

종양 부담이 높고 종양이 빠르게 증식하는 환자는 종양 용해성 증후군의 위험이 증가되어 있을 수 있다. 이 약의 치료 동안 종양 용해성 증후군이 관찰되었다. 이 약의 치료 전 적절한 조치/예방법을 취해야 한다. 환자는 이 약의 치료 동안 종양 용해성 증후군에 대해 면밀히 모니터링되어야 한다.

DLBCL 환자에서 이 약의 안전성은 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 81명을 대상으로 한 공개, 다기관, 단일군, 2상, L-MIND 시험에서 평가되었다. 환자는 최대 12주기 동안 레날리도마이드와 병용하여 타파시타맙 12 mg/kg을 정맥 투여받았고, 이후 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 이 약의 단독요법을 지속했다. 타파시타맙 노출 기간의 중앙값은 7.7개월이었다. 가장 흔한 약물이상반응에는 감염 59명(73%), 중성구 감소증 41명(51%), 무력증 32명(40%), 빈혈 29명(36%), 설사 29명(36%), 혈소판 감소증 25명(31%), 기침 21명(26%), 말초 부종 19명(24%), 발열 19명(24%), 식욕 감소 18명(22%)이었다.

가장 흔한 중대한 약물이상반응은 폐렴 6명(7%)을 포함한 감염 21명(26%), 발열성 중성구 감소증 5명(6%)이었다.

약물이상반응으로 인해 환자의 12명(15%)에서 이 약을 영구 중단하였다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 약물이상반응은 감염 및 기생충 감염 4명(5%), 각종 신경계 장애 2명(2.5%), 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 2명(2.5%)였다.

약물이상반응으로 인한 용량 조정 또는 중지의 빈도는 53명(65%)였다. 이 약의 치료 중지로 이어지는 가장 흔한 약물이상반응은 혈액 및 림프계 장애(33명, 41%)이었다.

이 약을 투여한 환자의 4명(5%)에서 뇌혈관 사고 1명(1.2%), 호흡 부전 1명(1.2%), 진행 다초점 백색질 뇌증 1명(1.2%), 급사 1명(1.2%) 등의 치명적 이상사례가 발생하였다.

소포성 림프종 환자에서 이 약의 안전성은 652명의 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관, 3상 inMIND 시험에서 평가되었으며, 여기에는 재발성 또는 불응성(R/R) 소포성 림프종 환자 546명과 R/R 변연부 림프종 환자 106명이 포함되었다. 환자는 이 약 12 mg/kg(n = 327) 또는 위약(n = 325)을 정맥 투여받았고, 리툭시맙 375 mg/m2 정맥 투여(최대 5주기)와 레날리도마이드 20 mg 경구 투여(최대 12주기)를 병용투여 하였다. 이 약 치료는 12주기 후에 중단되었다. 이 약을 투여받은 환자 중 83%가 6개월 이상 노출되었다. 이 약 노출 기간의 중앙값은 322일이었다.

inMIND 시험에서 가장 흔한 약물이상반응은 감염(68%)(바이러스 감염(41%) 및 세균 감염(27%) 포함), 중성구 감소증(57%), 발진(36.4%), 무력증(34.9%), 발열(19%), 혈소판 감소증(17%), 빈혈(17%), 주입 관련 반응(15.9%), 소양증(15.6%) 및 두통(10.4%)이었다.

가장 흔한 중대한 약물이상반응은 감염(26%)으로 바이러스 감염(13%) 및 세균 감염(6%) 포함), 발열성 중성구 감소증(2.8%), 급성 신 손상(2.8%) 및 발열(1.8%)이 포함되었다.

약물이상반응으로 인해 환자 11.6%에서 이 약을 영구 중단하였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응은 COVID-19(1.5%)와 COVID-19 폐렴(1.2%)을 포함한 바이러스 감염(2.4%), 주입 관련 반응(0.9%) 및 발열(0.9%)이었다.

약물이상반응으로 인한 이 약 용량 변경 또는 일시 중단의 빈도는 74.9%였다. 이 약의 용량 변경 및 일시 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응은 중성구 감소증(38.8%)과 COVID-19(21.1%)와 COVID-19 폐렴(3.7%)을 포함한 바이러스 감염(23.9%)이었다.

임상시험에서 보고된 이 약의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류 및 빈도에 따라 정리하였다. 임상시험에서 약물이상반응 빈도는 모든 원인에 의한 약물이상반응의 빈도를 토대로 하였다. 즉 질병, 다른 의약품 또는 관련이 없는 원인 등 본 의약품이 아닌 다른 원인이 있을 수 있는 약물이상반응의 비율을 모두 계산하였다.

임상시험에서 관찰된 약물이상반응은 빈도에 따라 나열되었으며 각 빈도 분류에서 약물이상반응은 중대성이 높은 것에서 낮은 순으로 제시하였다. 빈도는 다음 기준에 따라 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)

표 1 : MOR208C203 (L‑MIND) 임상시험에서 이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서의 약물이상반응

표 2 : INCMOR 0208-301 (inMIND)임상시험에서 이 약과 리툭시맙 및 레날리도마이드를 병용투여 받은 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 환자에서의 약물이상반응

L-MIND 시험에서 주입 관련 반응은 환자 5명(6%)에서 발생했다. 모든 주입 관련 반응은 1등급이었고 발생 당일에 해소되었다.

in-MIND 시험에서 주입 관련 반응은 이 약 투여군(타파시타맙, 레날리도마이드, 리툭시맙 병용요법)에서 15.9%, 위약군(레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법)에서 15.1%의 환자에게서 발생하였다. 3등급 주입 관련 반응은 이 약 투여군의 6.1% 환자에서 발생하였다. 이 약 투여군에서는 주입 관련 반응이 1주기 동안 15.3%, 2주기 동안 1.3%, 3주기 동안 0.3%의 환자에게서 발생하였다. 이러한 반응의 80%가 1주기 또는 2주기 동안 발생했다. 증상에는 오한, 홍조, 호흡 곤란, 고혈압과 발진이 포함되었다(경고항 참조).

이 약은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 등 중대한 또는 중증의 골수 억제를 일으킬 수 있다.

L-MIND 시험에서 골수 억제(즉, 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 림프구 감소증 또는 빈혈)는 이 약을 투여받은 환자의 53명(65.4%)에서 발생했다.

골수 억제는 41%에서 이 약의 일시 중단으로 이어졌으며 1.2%에서 이 약 영구 중단으로 이어졌다. inMIND 시험에서 이 약, 레날리도마이드, 리툭시맙으로 치료받은 환자(이 약 투여군)의 63.3%와 레날리도마이드와 리툭시맙으로 치료받은 환자(위약군)의 63.1%에서 골수 억제(즉, 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 림프구 감소증 또는 빈혈)가 발생했다. 4등급 혈액학적 약물이상반응에는 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 발열성 중성구 감소증이 포함되었다. 골수 억제로 인해 타파시타맙 투여가 일시 중단된 환자는 42.8%, 타파시타맙 투여가 영구 중단된 환자는 1.5%였다.

골수 억제는 레날리도마이드의 감량 또는 중지, 이 약 및/또는 리툭시맙의 중지로 관리되었다. 또한, 중증 중성구 감소증은 G-CSF의 투여를 통해 관리되었다.(경고항 참조).

L-MIND 시험에서 중성구 감소증의 발생률은 41명(51%)였다. 3등급 또는 4등급 중성구 감소증의 발생률은 40명(49%)였으며, 3등급 또는 4등급 발열성 중성구 감소증은 10명(12%)였다. 중성구 감소증 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 8일(범위 1일 ~ 222일)이었으며, 중성구 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 49일(범위 1일 ~ 994일)이었다.

inMIND 시험에서 중성구 감소증의 발생률은 이 약 투여군(타파시타맙, 레날리도마이드, 리툭시맙)에서 56.9%, 위약군(레날리도마이드 및 리툭시맙)에서 54.2%였다. 3등급 또는 4등급 중성구 감소증의 발생률은 이 약 투여군에서 46.8%, 위약군에서 45.5%였다. 3등급 또는 4등급 발열성 중성구 감소증의 발생률은 이 약 투여군에서 4.3%, 위약군에서 3.4%였다. 중성구 감소증 관련 약물이상반응의 지속 기간 중앙값은 11일(1~433일 범위)이었다. 발열성 중성구 감소증의 지속 기간 중앙값은 5일(1~57일 범위)이었고, 중성구 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 57일(1~338일 범위), 발열성 중성구 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 77일(3~304일 범위)이었다.

L-MIND 시험에서 혈소판 감소증의 발생률은 25명(31%)였다. 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증의 발생률은 14명(17%)였다. 혈소판 감소증 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 11일(범위 1일 ~ 470일)이었으며, 혈소판 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 71일(범위 1일 ~ 358일)이었다.

inMIND 시험에서 혈소판 감소증의 발생률은 이 약 투여군(타파시타맙, 레날리도마이드, 리툭시맙)에서 17.1%, 위약군(레날리도마이드 및 리툭시맙)에서 20.6%였다. 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 발생률은 이 약 투여군에서 6.4%, 위약군에서 9.8%였다. 혈소판 감소증 지속 기간의 중앙값은 16일(2~434일 범위)이었고, 혈소판 감소증의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 33일(1~324일 범위)이었다.

L-MIND 시험에서 빈혈의 발생률은 29명(36%)였다. 3등급 또는 4등급 빈혈의 발생률은 6명(7%)였다. 빈혈 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 15일(범위 1일 ~ 535일)이었으며, 빈혈의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 49일(범위 1일 ~ 1129일)이었다.

L-MIND 시험에서 환자가 이 약과 레날리도마이드의 병용요법 단계에서 연장 단일요법 단계로 전환하여 이 약 단독투여로 전환하였을 때, 혈액학적 사례의 발생률은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈에서 최소 20%의 감소를 보였다. 발열성 중성구 감소증의 발생률은 이 약 단일요법에서는 보고되지 않았다.

inMIND 시험에서 빈혈 발생률은 이 약 투여군(타파시타맙, 레날리도마이드, 리툭시맙)에서 17.1%, 위약군(레날리도마이드와 리툭시맙)에서 14.5%였다. 3등급 또는 4등급의 빈혈 발생률은 이 약 투여군에서 6.4%, 위약군에서 6.5%였다. 빈혈 약물이상반응의 지속기간 중앙값은 23일(1일~432일 범위)이었으며, 빈혈의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 49일(1일~274일 범위)이었다.

L-MIND 시험에서 감염은 환자의 59명(73%)에서 발생했다. 3등급 또는 4등급 감염의 발생률은 23명(28%)였다. 가장 흔히 보고된 3등급 이상 감염은 폐렴 6명(7%), 기도 감염 4명(4.9%), 요로 감염 4명(4.9%), 패혈증 4명(4.9%)이었다. 감염은 1% 미만의 환자(폐렴)에서 마지막 치료 30일 이내에 치명적 결과를 초래했다.

3등급 또는 4등급 감염의 첫 발생까지 시간의 중앙값은 62.5일(4일 ~ 1014일)이었다. 감염의 지속기간 중앙값은 11일(1일 ~ 392일)이었다.

감염은 22명(27%)에서 이 약의 투여 중지로 이어졌으며 4명(4.9%)에서 투여 중단으로 이어졌다.

inMIND 시험에서 이 약 투여군(타파시타맙, 레날리도마이드, 리툭시맙) 환자의 52.3%, 위약군(레날리도마이드와 리툭시맙) 환자의 45.2%에서 감염이 발생했다. 이 약 투여군 환자의 41.3%, 위약군 환자의 32%에서 바이러스 감염이 발생했다. 이 약 투여군 환자의 27.2%, 위약군 환자의 25.2%에서 세균 감염이 발생했다. 3등급 또는 4등급 바이러스 감염의 발생률은 이 약 투여군에서 11.6%, 위약군에서 4.6%였다. 3등급 또는 4등급 세균 감염의 발생률은 이 약 투여군에서 7.6%, 위약군에서 7.7%였다. 이 약 투여군 환자 3명(COVID-19 2건, 패혈증 1건)에서 나타난 감염은 치명적이었다.

3등급 이상 감염의 첫 발생까지의 시간의 중앙값은 10일(2~311일)이었다.(경고항 참조).

초기 임상시험에서 이 약을 투여받은 245명의 환자에서 치료 후 나타나거나 치료 후 증강된 항타파시타맙 항체는 관찰되지 않았다. 환자 17명(6.9%)이 베이스라인에서 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA)에 대해 양성으로 확인되었으며, 이 약의 약동학, 유효성 또는 안전성에 대한 관찰 가능한 영향은 없었다.

inMIND 시험에서 이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 또는 재발성 또는 불응성 변연부 림프종 환자 327명을 대상으로 항약물 항체(ADA)를 검사했다. 브리징 효소면역측정법(ELISA)을 사용하여 측정된 이 약 치료 후 발생한 ADA 발생률은 0.9%(3/327)였다. 중화 항체는 검출되지 않았다. 치료 기간 중앙값인 322.5일 동안 이 약의 약동학, 약력학, 안전성 또는 유효성에 대해 임상적으로 유의한 ADA의 영향은 확인되지 않았다.

(중간 전과 동일)

65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

L-MIND 시험에서 투여받은 환자 81명 중 56명(69%)이 만 65세 초과 환자였다. 만 65세 이하 환자(44%)보다 만 65세 초과 환자(55%)는 중대한 치료 후 이상반응(TEAE)의 발생률이 수치적으로 높았다.

inMIND 시험에서 이 약으로 치료받은 FL 환자 274명 중 50%는 65세 이상이었고 20%는 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 간에 안전성이나 유효성 측면에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았지만, 일부 고령 환자에서 민감도가 더 높을 가능성을 배제할 수 없다.

(중간 전과 동일)

이 약은 Pre-B 및 성숙 B 림프구의 표면에 발현되는 CD19 항원을 표적으로 하는 Fc 개선 단클론항체이다. CD19와 결합한 후 이 약은 자연 살해 세포, γδ T 세포, 식세포 등 면역 효과기 세포의 관여와 세포사의 직접 유도를 통해 B세포 용해를 매개한다. Fc 변형은 항체 의존적 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 및 항체 의존적 세포 식세포작용(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP)의 개선으로 이어진다.

이 약은 말초 혈액 B세포수를 빠르게 감소시켰다. 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자를 대상으로 한 L-MIND 시험에서 베이스라인 B세포 수 대비 감소 수치는 치료 8일 후 97%에 도달했다. 약 100%(중앙값)의 최대 B세포 감소는 치료 16주 이내에 도달하였다.

재발성 또는 불응성 소포성 림프종 환자에서, 치료 시작 시 B 세포가 검출 가능한 환자에게 권장 용량의 이 약을 투여한 결과, 8일차에 순환 B세포가 검출 불가능한 수준으로 감소했다. 환자가 치료를 받는 동안 이러한 고갈이 지속되었다.

흡수, 분포, 생체내변환, 배설을 집단 약동학 분석에 기반하여 문서화하였다.

이 약의 평균 최저농도(± 표준편차)는12 mg/kg을 1~3주기(1주기 제4일차 추가 투여) 정맥 투여 기간 동안 178.4(± 66) μg/mL이었다. 4주기부터 6주기까지 매 14일마다 투여 시 평균 최저농도는 163.2(± 74.3) μg/mL이었다. L-MIND 시험의 이 약의 평균 최고농도는 488.44(± 126.6) μg/mL이었다.

이 약의 항정상태에서의 총 분포용적은 7.11L였다.

이 약이 대사되는 정확한 경로는 규명되지 않았다.

이 약의 청소율은 0.44 L/일이며 최종 소실 반감기는 13.4일이었다. 장기 관찰 이후, 이 약의 청소율은 시간 경과에 따라 감소하여 2년 후 0.29 L/일까지 감소하는 것으로 나타났다.

(중간 전과 동일)

이 약과 레날리도마이드 병용요법 이후 이 약의 단일요법은 공개 다기관 단일군 시험인 MOR208C203(L-MIND) 시험에서 연구되었다. 본 시험은 시험 당시 고용량 화학요법 이후 ASCT에 적합하지 않았거나 또는 ASCT를 거부하였으며, 1~3차의 이전 전신 DLBCL 요법을 받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 성인 환자에 대해 수행되었다. 이전 전신요법 중 하나는 CD20 표적 요법을 포함해야 했다.

처음 세 번의 주기 동안, 환자들은 28일로 된 각 주기의 1, 8, 15, 22일에 주입을 통해 이 약 12 mg/kg을 투여받고 1주기 제4일에 부하 용량을 투여받았다. 그 이후에는 질병 진행 시까지 각 주기에서 1일과 15일에 투여되었다. 이 약의 첫 3회 주입 전 30~120분 사이에 해열제, 히스타민 H1 및 H2 수용체 차단제, 글루코코르티코스테로이드 등의 전처치 약물이 투여되었다. 환자는 최대 12회 주기까지 28일로 된 각 주기에서 1~21일까지 매일 25 mg의 레날리도마이드를 자가 투여하였다.

총 81명의 환자가 L-MIND 시험에 등록되었다. 연령 중앙값은 72세(범위 41~86세)였으며, 백인이 89%였고 남성이 54%였다.

일차 유효성 평가변수는 최고 객관적 반응률(best overall response rate)로, 독립심사위원회(IRC)가 평가한 완전관해(CR) 및 부분관해(PR) 환자의 비율로 정의하였다. 유효성 결과는 표 3에 요약되어 있다.

표 3: L-MIND 임상시험에서 확인된 유효성 결과

표 전과 동일

재발성 또는 불응성 소포성 림프종 환자에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용한 이 약의 유효성은 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 3상 시험(inMIND; INCMOR 0028-301)에서 평가되었다.

본 연구에는 항-CD20 항체를 포함한 최소 1차 이상의 전신 치료를 받은 Grade 1, 2 또는 3a 재발성 또는 불응성 FL 환자 총 548명이 등록되었다.

대상자는 1:1 비율로 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하여 이 약 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 최초 진단 후 24개월 이내 질환 진행 여부(POD24)(예 vs 아니오), 이전 CD20 표적 항체 치료에 대한 불응성 여부(예 vs 아니오), 이전 전신 치료 차수(<2 vs ≥2)에 따라 층화되었다.

치료는 다음과 같이 28일 주기로 투여되었다.
• 이 약 12 mg/kg을 정맥으로 투여하였다(제1~3주기의 1, 8, 15, 22일 및 제4~12주기의 1, 15일).
• 레날리도마이드 20 mg을 제1~12주기의 1~21일에 1일 1회 경구 투여하였다.
• 리툭시맙 375 mg/m²를 제1주기의 1, 8, 15, 22일 및 제2~5주기의 1일에 정맥 투여하였다.

대조군 대상자는 이 약 대신 위약을 제외하고 동일한 병용요법을 투여받았다.

무작위 배정된 FL 환자 전체에서 중앙 연령은 64세(범위: 31~88)였으며, 이 중 75세 이상은 20%였다. 남성은 55%였고, 인종 분포는 백인 80%, 아시아인 15%, 흑인 0.2%였다. 이전 전신 치료의 중앙값은 1차(범위: 1~10)였으며, 55%는 1차, 25%는 2차, 20%는 3차 이상 치료를 받은 이력이 있었다. 전체 대상자의 32%는 POD24에 해당하였으며, 43%는 이전 CD20 표적 치료에 대해 불응성이었다.

주요 유효성 평가 변수는 Lugano 기준을 이용하여 평가한 연구자 평가 무진행생존기간(PFS)이었다. 유효성 결과는 표 4 및 그림 1에 요약되어 있다. PFS 추적 관찰 기간의 중앙값은 14.1개월이었다.

표 4: INCMOR 0208-301 시험(inMIND)의 유효성 결과

CI = 신뢰 구간(confidence interval); NE = 평가 되지 않음 (not evaluable).

Kaplan-Meier 추정

층화된 Cox 비례 위험 모형에 기반한 위험비

완전 관해와 부분 반응의 합

그림 1: inMIND에서 시험자 평가에 따른 무진행 생존기간(PFS)에 대한 카플란-마이어 곡선.

PFS 분석 시점에서 전체 생존기간(OS)의 중앙값은 양 군 모두에서 도달하지 않았다. 총 사망자는 38명이었으며, 이 중 이 약 투여군에서는 15명(5.5%), 위약군에서는 23명(8.4%)의 사망이 보고되었다.

(이하 전과 동일)